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中科院复旦大学最新文章解析甲基化调控机制搜了网

发布时间:2019-10-12 15:01:41 阅读: 来源:带轮厂家

中科院复旦大学最新文章解析甲基化调控机制

中国科学院上海药物研究所杨财广、罗成、周虎与北京大学贾桂芳和复旦大学甘建华等多方合作,靶向信使RNA(mRNA)中N6位甲基化修饰的腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)去甲基化酶FTO开展小分子调控研究,发现非甾体抗炎药甲氯芬那酸(Meclofenamic acid, MA)高选择性地抑制FTO去甲基化的新功能。该论文于12月1日在线发表于牛津大学出版社期刊Nucleic Acids Research。mRNA上m6A 甲基化的动态修饰是当今表观遗传研究的一个重要方向,其丰度受到RNA甲基转移酶、去甲基化酶以及m6A结合蛋白质的精准调控。任何环节上的扰动都会直接影响m6A的修饰水平,导致生物功能的紊乱甚至产生疾病,例如FTO的过表达与II型糖尿病、阿尔茨海默症、心脑血管疾病等关系密切。FTO和ALKBH5是两个得到确认的m6A去甲基化酶,二者氧化去甲基化的分子机制和化学过程均相同。由于其结构的高度保守性,其选择性抑制剂的发现是目前m6A氧化去甲基化酶研究的挑战之一。上海药物所与北京大学等在前期大黄酸抑制FTO去甲基化合作研究的基础上(Chen B. et al. JACS,2012)与复旦大学开展合作,基于FTO、ALKBH5分别与DNA相互作用方式上的差别设计高通量策略筛选目标设计的老药分子库,发现甲氯芬那酸可以有效地抑制FTO去甲基化单链核酸上的m6A甲基化修饰,而不影响ALKBH5的去甲基化酶活。作用机制研究表明,甲氯芬那酸可以与单链核酸底物竞争结合位点,抑制FTO对RNA中m6A的去甲基化作用。FTO/MA复合物的晶体结构清晰地展现了甲氯芬那酸选择性抑制FTO去甲基化的分子机制。细胞实验表明,甲氯芬那酸能够以浓度依赖方式提高细胞内mRNA中m6A修饰水平,并且该表型与FTO的胞内表达水平和活性密切相关,而与ALKBH5的表达没有直接的相关性,预示甲氯芬那酸在细胞内选择性抑制FTO的去甲基化功能,而不干扰ALKBH5或者是其它尚未鉴定的RNA去甲基化酶的功能。该研究实现了RNA去甲基化的选择性化学干预,为发展生物学研究的功能性探针和针对m6A调控的靶标验证奠定了化学基础。然而,如何利用探针化合物开展相关通路和调控表型的研究将是该研究团队后续工作的新挑战。

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